Matematikos, gamtos ir taikomųjų mokslų skyrius įkurtas 1945 m. Jis buvo ne kartą reorganizuotas. 1990 m. pertvarkius iki tol buvusį Fizikos, technikos ir matematikos skyrių į du skyrius ir prijungus chemikus, įsteigtas dabartinės sudėties skyrius, kuriam vadovauti buvo pavesta Algirdui Šileikai. Vėliau skyriaus pirmininkais buvo Henrikas Pragarauskas, V. Razumas, F. Ivanauskas, dabar jam vadovauja L. Valkūnas. Matematikos, fizikos ir chemijos mokslų skyrius yra didžiausias Mokslų akademijoje. Šiuo metu jam priklauso 24 tikrieji nariai, 10 narių emeritų bei 16 užsienio narių įskaitant 2000 m. Nobelio premijos laureatą prof. Ž. Alfiorovą (sudėtis). Skyriaus veikla organizuojama trijose sekcijose: Matematikos (pirm. R. Čiegis), Fizikos (J. V. Vaitkus) ir Chemijos (R. Makuška) (struktūra).

Pirmasis matematikas, 1962 m. išrinktas tikruoju MA nariu, buvo Jonas Kubilius, vėliau akademikais buvo išrinkti Vytautas Statulevičius ir Bronius Grigelionis. Šie trys iškilūs mokslininkai išugdė gausų būrį mokinių ir suformavo Lietuvos tikimybių teorijos mokyklą. Skyriuje taip pat buvo plėtojamos ir kitos matematikos šakos.Reikšmingų rezultatų gauta iš diferencialinių lygčių ir skaičiavimo matematikos krypčių.

Fizikos sekcijos pagrindines mokslines kryptis pradėjo formuoti pirmieji akademikai profesoriai Adolfas Jucys ir Povilas Brazdžiūnas. Vėliau akademikai Paulius Slavėnas, Juras Požela, Jurgis Viščakas, Zenonas Rokus Rudzikas, A. P. Piskarskas toliau plėtojo fizikos problemų tyrimus, apėmusius beveik visas aktualias fizikos šakas. Gauti rezultatai vystant atomų ir molekulių teorijos, puslaidininkių fizikos, žvaigždžių fotometrijos, netiesinės optikos ir spektroskopijos, lazerių fizikos kryptis išgarsino Lietuvos fizikos mokyklą visame pasaulyje.

Chemijos sekcijos pirmąsias svarbiausias kryptis suformavo akademikai Juozas Matulis ir Jonas Janickis. Paskui tematika plėtėsi ir apėmė visas pagrindines chemijos šakas. Žymių rezultatų pasiekta iš metalų elektrocheminio ir cheminio nusodinimo, organinės sintezės, neorganinės ir analizinės chemijos, polimerų sintezės ir tyrimo, biochemijos.

Skyriaus nariai atlieka ekspertinį darbą, yra Lietuvos mokslo tarybos, Lietuvos švietimo ir mokslo ministerijos komisijų ir ekspertų grupių nariai, Europos Sąjungos ir kitų tarptautinių mokslo organizacijų tarybų, komitetų, komisijų nariai bei ekspertai, valstybinių mokslo programų projektų ir ataskaitų, konkursinių darbų vertintojai. Jie dalyvauja Lietuvos mokslo premijų komisijos darbe.